蕈菌医药工业的崛起

2014-04-08 安惠生物科技

蕈菌医药工业的崛起
康冀川
教育部西南药用生物资源工程研究中心
中国，贵州省，贵阳市，花溪，贵州大学

摘要：本文综述了目前在药用蕈菌方面的研究，重点阐述了药用蕈菌天然产物作为新药源的潜力，药用蕈菌的药用化合物，药用蕈菌科学目前的状况、未来的展望以及未解决的问题。

关键词：药用蕈菌，天然产物，药用化合物，药用蕈菌科学

1 简介
       在过去的数个世纪中，具有药用功能的蕈菌就已经被长期的应用于古代传统疗法中。
其中许多古代关于蕈菌药用方面的经验知识已被现代科学研究所证实。
在过去的数十年中，开展的多学科研究已经证实了药用蕈菌的药物学特性。
药用蕈菌制成的制剂在中国、日本、韩国、俄罗斯和一些其它国家中已被用于现代临床研究和应用。
       真菌药包含了药用真菌和它们的药用成分。
中药中使用药用真菌自身组织（菌丝，菌核或子实体）和/或它们的培养基作为药物并用于预防和治疗疾病，如古代中药中的灵芝、虫草、神曲和现代的槐耳（Trametes robiniophia Murr.）的真菌成分。
许多的蕈菌种类，如灵芝（Ganoderma lucidum）和香菇（Lentinus edodes）在古东方传统医学中就已经引起了广泛关注。
蕈菌包括桦褐孔菌（Inonotus obliquus）、拟层孔菌（Fomitopsis officinalis）、桦滴孔菌（Piptoporus betulinus）和木蹄层孔菌（Fomes fomentarius）在东欧国家的农村地区人群中的胃肠道病症、多种类型的癌症、支气管哮喘和盗汗等疾病的治疗中已经扮演了重要的角色。
       全世界的蕈菌资源极其丰富多样。
据估计，地球上拥有至少150000种蕈菌，而目前科学界已知的种类仅占其中的10%。
药用蕈菌因其营养价值和药物学特性已经成为新药用产品的巨大源泉。
药用蕈菌为现代医学提供了近乎无限的的具备抗癌和免疫调节特性的多糖和多糖蛋白复合物资源。
药用蕈菌的活性多糖主要来源于它们的子实体、菌丝和生长培养基中。
许多不同的蕈菌和蕈菌产品被用于治疗人类、动物和植物上（如烟草花叶病毒）的不同病害。
       这些产品包括未加工的蕈菌及其干粉、野生或商业栽培的蕈菌提取物和固体或液体培养的菌丝体干粉或提取物并非真正意义上的“药”，而称其为膳食补充品或营养药则更为贴切。

2 蕈菌天然产物作为新药源的潜力
       药用蕈菌在民间医药中的应用有着悠久的历史，而在最近的数十年对其研究则越来越引人关注。
对它们次生代谢产物的研究主要集中在活性化合物的提取，并以这些物质用于寻找具革命性的新药的潜在前导结构、开发农作物保护产品和制作化妆品等。
早在古代，灵芝就已经被长期的用于治疗肝炎、高血压、血胆脂醇过多和胃癌，它被证实拥有抗菌和抗艾滋病活性以及保养肝脏和肾脏的功效，其主要的活性成分是灵芝酸，为羊毛甾烷型三萜类化合物，而其中的灵芝酸T和灵芝酸Me被发现具有抗癌活性。
       桑黄（Phellinus linteus），为闻名于世的东方药用真菌，因其提取物中含有多糖、肽蛋白复合物和其它小分子复合物，而具有免疫调节或直接的抗癌活性。
分离自桑黄的多糖类物质被发现与免疫细胞的活性增加有关，其中包括通过巨噬细胞和B细胞产生细胞活素类量的增加或自然杀伤细胞的细胞毒性效应增强。
进一步的研究发现桑黄能够调控包括涉及到细胞增殖、细胞凋亡、血管再生、入侵行为和化学预防的多个基因的表达。在三个独立的研究报告中还发现其提取物能够影响肿瘤退化，这预示着桑黄提取物或以桑黄成分为主的膳食补充品能够成为治疗癌症的可选疗法。
       药用蕈菌桦褐孔菌（Inonotus obliquus）也被称为Fuscoporia oblique 或 Chaga（俄罗斯）属于担子菌纲刺革菌科，黑色，寄生型白腐真菌，能形成菌核，并因其食用和药用价值而闻名。
化学研究表明桦褐孔菌能产生多种次生代谢产物，即酚类物质、黑色素和羊毛甾烷型三萜类化合物，其中活性成分具备抗氧化、抗肿瘤和抗病毒的特性，以及能够抵抗病原微生物的感染并提高人体免疫力。
同时，一些分离自桦褐孔菌的化合物能够抑制G0/G1期的癌症细胞和诱导细胞凋亡或随后的分化，而另一些化合物则直接参与到细胞凋亡途径中。
此外，通过刺激免疫系统，多糖类物质还能间接的参与到抗癌的过程中，同时其提取物的抗氧化活性也能抑制癌细胞的产生。
       虫草类在中药中有着高度的药用价值，尤其是用于治疗呼吸、肺、肾脏、肝脏和心血管疾病，以及性欲减退和高脂血症。
旧的虫草属（麦角科，肉座菌目，子囊菌门）包含400多个种，因其多样性，现在被划入3科5属。
虫草特别是冬虫夏草（Ophiocordyceps sinensis）和蛹虫草（Cordyceps. militaris）含有许多活性成分如：虫草素、虫草酸、麦角固醇、多糖、核苷和肽。
研究表明虫草有着广泛的药理作用，如：抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗高血糖、抗凋亡、免疫调节和保护肝脏。
实际上，到目前为止，尽管中国在过去的30年已经投入了大量的资金，用于人工培养冬虫夏草子实体的研究，但收效不大；只有少数产品通过无性态冬虫夏草的发酵培养获得。
同时，许多产品也能通过发酵的方法由无性态蛹虫草中获得。
       最近的研究展示了应用虫草治疗免疫紊乱，并可作为现代癌症疗法的辅助药物。
冬虫夏草和蛹虫草提取物经由调节免疫系统和诱导细胞凋亡的方式同样显示出其显著的抗癌活性。
与此同时，分离自冬虫夏草和蛹虫草的虫草菌素也展现出潜在的抗癌活性。
以上的研究表明，来自蕈菌的药用物质通常具有潜在的药物疗效，如抗肿瘤、免疫调节、抗心血管疾病、抗病毒、抗菌和抗寄生活性。

3 来源于药用蕈菌的药用化合物
       许多对不同疾病有药效的化合物已经从不同的药用蕈菌中提取、分离、鉴定和特征化。
然而，这些化合物在治疗不同疾病中发挥的确切作用机制仍需要进一步的研究。
目前，对蕈菌产品疗效研究涉及的疾病有肿瘤、癌症、艾滋病、病毒、细菌、生理失调如炎症、高血压，过敏症、骨疾病，甚至心理障碍疾病等。
       许多研究者从多种蕈菌（担子菌纲）分离到多糖的基本组成物质，即β-D-葡聚糖。
而且，还获得了众多的高分子量抗肿瘤成分，包括杂多糖、几丁质、肽聚糖、蛋白聚糖、外源凝集素、RNA组分、膳食纤维或无法消化的多糖。
同时，还有一些小分子量有机物质，如：类萜、类固醇、新型G-吡喃酮，新型苯酚同样从蕈菌中分离鉴定得到。

3.1多糖
       从多个蕈菌种内分离到的多糖在活体内具有显著的抗肿瘤活性，这些种属于伞菌目、木耳目、银耳目、多孔菌目、腹菌亚纲和伞菌亚纲，还有子囊菌纲的冬虫夏草和蛹虫草。
在日本、俄罗斯、中国和美国，多糖类抗癌制剂已经被开发和商业化，其中使用液体培养菌丝体的有栓菌（Tremetes versicolor）（PSK, Krestin; 日本），灵芝（日本，中国，韩国）, 桦褐孔菌（Befungin；俄罗斯），姬松茸（Agaricus blazei）（美国），使用子实体的有香菇（Lentinan；日本）。

3.2麦角固醇
       自然界中，固醇广泛的存在于不同的动物、植物和真菌中。在动物中，固醇在结构上与某些性激素相关联，如胆固醇通过某些天然代谢途径能自然转换成胆汁酸和固醇激素。
麦角固醇为固醇类化合物且只能在真菌的膜中发现，其中包括蕈菌的种类有：灵芝、鹿角灵芝（G. amboinenese）、香菇、虫草、多孔蕈（Polyporous sp.） 和亚灰树花菌（Meripilus giganteus）。
作为激素和维生素D2的前导物，麦角固醇在被暴露在紫外线辐射下能转换成维生素D2。
同时，由于麦角固醇只在真菌中发现，故可用于检测真菌的生物量。

3.3 锗
       锗曾被报道在药用植物如人参和多孔菌科药用蕈菌中发现，并被记录和在中药中经常使用。
有营养价值的锗为有机锗（Germanium sesquioxide）。
日本科学家Kazuhiko在1967年首次合成有机锗。纯净的锗只能作为营养补充剂。

3.4 核苷及其衍生物
       灵芝和其它的蕈菌一样，同样含有腺苷、5'-GMP、5'-XMP 和RNA等。
最近的研究发现灵芝的水提取物或酒精提取物中的核苷如腺苷和鸟苷对血小板聚集有 抑制作用。
RNA显示干扰素诱导和抗病毒活性，而尿嘧啶核苷或4-二氧嘧啶显示神经肌肉恢复效应。
同时从蕈菌中还分离到其他一些化合物，它们可作为干扰素诱导子。

4 药用蕈菌科学的现状
       目前，药用蕈菌的药理作用研究主要包括抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、清除自由基、心血管疾病、抗血高胆固醇、抗病毒、抗细菌、抗寄生虫、抗真菌、解毒、保肝和抗糖尿病。
       过去的10年里，在不同临床条件下，蕈菌产物所带来的益处吸引了科学界越来越多的关注，尤其是对其作用的分子机制方面的研究。
蕈菌产物包括蛋白质、多糖、脂多糖和糖蛋白，并根据其对免疫系统的影响而被划分为多个分子等级。
它们能恢复和增强宿主免疫效应细胞的免疫反应，但对肿瘤并无直接的细胞毒性效应。
       在药用蕈菌科学研究领域中，研究者目前仍然面临着许多的问题。
药用蕈菌科学目前的现实是发现或证实直接摄入蕈菌能够使个体获得健康益处。
所需法规的贯彻以及安全和有效数据的可靠性是树立对草药信任所必不可少的。
草药因其费用低，而在大多数发展中国家的应用呈上升趋势，尤其是在有传统医术的地方被普遍使用。
城市区域对传统药物的需求也持续上升。
药用蕈菌科学的发展将有赖于新鲜蕈菌体、浓缩物和产品的消费水平和规范化，蕈菌产品及其生产流程尚未标准化。
许多公司采用不同的制作方法，而导致他们的产品在有益成分上不同，即活性成分的含量存在差异。
我们有必要加深对人口过剩的全球系统下的健康福利与重要研究领域的科学发展的理解。
药用蕈菌科学需要物种的遗传多样性。
一些需求的蕈菌种类正被过度采用，因而这些需求种类培养技术的改进同样将对保藏、环境和农业产业产生影响。
对药用蕈菌生产的需求以及在消费、保藏和栽培间的平衡将需要有效的管理。
发展策略、研究、技术以及产品标准化的改进对保障药用蕈菌科学的未来无疑是必要的。

5 未来展望和未解决的问题
       尽管在药用蕈菌的研究上已经取得了包括中药及其商用产品在内的重大进展，但更多的关注应该放在未解决的问题上，而这些问题将会影响到药用蕈菌医药工业在21世纪的持续发展。
药用蕈菌的很多种类并未被正确命名。
若是没有一个正确科学命名，那么未来对药用蕈菌的探索研究将会是无效的。
与经典分类方法结合，DNA 条形码（DNA bar coding）将有助于药用蕈菌种类的正确鉴定，也包括模式材料和药用蕈菌产品标准化的研究。
同时，对培养物的研究是保证科学工作的稳定性和持续性所必要的。
尽管有性阶段是鉴定种类的最基本标准，但仅有少数的药用蕈菌能在纯培养中产生子实体，因而对无性菌丝体的研究应更多的关注。
对药用蕈菌种类无性菌丝体的更多研究可以为研究菌丝体形态特征、评估它们的潜在分类用途和控制生物技术加工的纯度提供新的数据。
       近来，蕈菌碳水化合物聚合物作为营养补充剂或功能性食品在建立营养补充剂和药用蕈菌产品的发展上已经暴露了重大的疑问，其中包括安全性、标准化、规范化、功效和作用机制。
对药用蕈菌产品的生产和检测仍然没有国际公认的标准和方案。
营养补充剂中起生物活性作用的，是其中一种成分还是多种成分协同作用的结果，目前还尚不知晓。
子实体、液体培养的菌丝粉和溶剂提取物的生物活性研究数据仍然缺乏。
源于药用蕈菌提取物的小分子化合物的作用有待进一步的研究。
       目前研究可以集中在药用蕈菌小分子次生代谢物的靶向程序，如凋亡、血管再生、转移、细胞周期调控和信号转导级联等方面。
纵观多数新药是由天然产物产生的历史事实，药用蕈菌正在突显为急待主张的新药源。
新技术包括基因组学、蛋白组学、代谢物组学和系统药理学必须应用于药用蕈菌疗效的分子机制的研究。
       随着β-葡聚糖和其它蕈菌碳水化合物聚合物应用的成功，进一步的研究需要专注于蕈菌碳水化合物聚合物的构效关系，特别是分子构象和受体介导的机制。
β-葡聚糖的水溶性、分子大小、分子量、结构及其功效的分子机制的澄清，证实了并非所有源于药用蕈菌的β-葡聚糖都具有药效。
       东西方医药对草药和蕈菌药物的管理体制不同。
世界卫生组织和膳食补充剂健康与教育法是绝大多数西方国家的守则，在这些国家药用植物和蕈菌提取物被定义为膳食补充剂，可不经临床研究即被引入市场。
而在中国和其它几个亚洲国家，许多同样的草药和一些药用蕈菌则被定义为药，因而需要进行临床研究。
鉴于它们的复杂结构和缺乏可接受的药物纯度，西方医药仅接受有限度的使用药用蕈菌产品。
为了蕈菌医药工业的未来，我们应该采用那些已被证实在新纪元为寻求人类健康最具价值的东西方医药规则、标准和应用。